స్టెయిన్‌లెస్ స్టీల్ 347 / 347H వెల్డెడ్ కాయిల్ ట్యూబ్స్ జెమికల్ కాంపోనెంట్, కండరాల కణాల యాంత్రిక ప్రసరణలో డిస్ట్రోఫిన్ గ్లైకోప్రొటీన్ కాంప్లెక్స్‌ల పాత్ర

Nature.comని సందర్శించినందుకు ధన్యవాదాలు.మీరు పరిమిత CSS మద్దతుతో బ్రౌజర్ సంస్కరణను ఉపయోగిస్తున్నారు.ఉత్తమ అనుభవం కోసం, మీరు నవీకరించబడిన బ్రౌజర్‌ను ఉపయోగించాల్సిందిగా మేము సిఫార్సు చేస్తున్నాము (లేదా Internet Explorerలో అనుకూలత మోడ్‌ని నిలిపివేయండి).అదనంగా, కొనసాగుతున్న మద్దతును నిర్ధారించడానికి, మేము స్టైల్స్ మరియు జావాస్క్రిప్ట్ లేకుండా సైట్‌ని చూపుతాము.
స్లైడర్‌లు ఒక్కో స్లయిడ్‌కు మూడు కథనాలను చూపుతున్నాయి.స్లయిడ్‌ల ద్వారా తరలించడానికి వెనుక మరియు తదుపరి బటన్‌లను ఉపయోగించండి లేదా ప్రతి స్లయిడ్ ద్వారా తరలించడానికి చివర ఉన్న స్లయిడ్ కంట్రోలర్ బటన్‌లను ఉపయోగించండి.

డిస్ట్రోఫిన్ అనేది అస్థిపంజర కండరం మరియు కార్డియోమయోసైట్‌లలో డిస్ట్రోఫిన్-గ్లైకోప్రొటీన్ కాంప్లెక్స్ (DGC) యొక్క ప్రధాన ప్రోటీన్.డిస్ట్రోఫిన్ యాక్టిన్ సైటోస్కెలిటన్‌ను ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ మ్యాట్రిక్స్ (ECM)తో బంధిస్తుంది.ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ మాతృక మరియు కణాంతర సైటోస్కెలిటన్ మధ్య కనెక్షన్ యొక్క చీలిక అస్థిపంజర కండర కణాల హోమియోస్టాసిస్‌కు వినాశకరమైన పరిణామాలను కలిగిస్తుంది, ఇది అనేక కండరాల డిస్ట్రోఫీలకు దారితీస్తుంది.అదనంగా, ఫంక్షనల్ DGCల నష్టం ప్రగతిశీల డైలేటెడ్ కార్డియోమయోపతి మరియు అకాల మరణానికి దారితీస్తుంది.డిస్ట్రోఫిన్ మాలిక్యులర్ స్ప్రింగ్‌గా పనిచేస్తుంది మరియు సార్కోలెమ్మా యొక్క సమగ్రతను కాపాడుకోవడంలో DHA కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది.అంతేకాకుండా, DGCని మెకానిస్టిక్ సిగ్నలింగ్‌తో అనుసంధానించే సాక్ష్యాలు పేరుకుపోతున్నాయి, అయినప్పటికీ ఈ పాత్ర సరిగా అర్థం కాలేదు.ఈ సమీక్ష కథనం DGCల యొక్క ఆధునిక వీక్షణను మరియు మెకనోట్రాన్స్‌డక్షన్‌లో వారి పాత్రను అందించడం లక్ష్యంగా పెట్టుకుంది.మేము మొదట కండరాల కణ మెకానిక్స్ మరియు పనితీరు మధ్య సంక్లిష్ట సంబంధాన్ని చర్చిస్తాము, ఆపై కండరాల కణాల బయోమెకానికల్ సమగ్రతను మెకనోట్రాన్స్‌డక్షన్ మరియు నిర్వహణలో డిస్ట్రోఫిన్ గ్లైకోప్రొటీన్ కాంప్లెక్స్ పాత్రపై ఇటీవలి పరిశోధనలను సమీక్షిస్తాము.చివరగా, కార్డియోమయోపతిపై ప్రత్యేక దృష్టి సారించి, సంభావ్య భవిష్యత్ జోక్య పాయింట్‌లను హైలైట్ చేయడానికి DGC సిగ్నలింగ్ మెకానోసిగ్నలింగ్ మార్గాలతో ఎలా కలుస్తుందో అర్థం చేసుకోవడానికి మేము ప్రస్తుత సాహిత్యాన్ని సమీక్షిస్తాము.
కణాలు వాటి సూక్ష్మ పర్యావరణంతో నిరంతరం కమ్యూనికేషన్‌లో ఉంటాయి మరియు బయోమెకానికల్ సమాచారం యొక్క వివరణ మరియు ఏకీకరణ కోసం వాటి మధ్య రెండు-మార్గం సంభాషణ అవసరం.బయోమెకానిక్స్ స్థలం మరియు సమయంలో మొత్తం సెల్యులార్ ఫినోటైప్‌ను నియంత్రించడం ద్వారా కీలక తదుపరి సంఘటనలను (ఉదా, సైటోస్కెలెటల్ పునర్వ్యవస్థీకరణలు) నియంత్రిస్తుంది.కార్డియోమయోసైట్‌లలోని ఈ ప్రక్రియకు ప్రధానమైనది కాస్టల్ రీజియన్, సార్కోలెమ్మా ఇంటిగ్రేన్-టాలిన్-విన్‌కులిన్ మరియు డిస్ట్రోఫిన్-గ్లైకోప్రొటీన్ (DGC) కాంప్లెక్స్‌లతో కూడిన సార్కోమెర్‌తో అనుసంధానించే ప్రాంతం.కణాంతర సైటోస్కెలిటన్‌కు జోడించబడి, ఈ వివిక్త ఫోకల్ అడెషన్‌లు (FAs) భేదం, విస్తరణ, ఆర్గానోజెనిసిస్, వలసలు, వ్యాధి పురోగతి మరియు మరిన్నింటిని నియంత్రించే బయోమెకానికల్ మరియు బయోకెమికల్ సెల్యులార్ మార్పుల క్యాస్‌కేడ్‌ను ప్రచారం చేస్తాయి.బయోమెకానికల్ శక్తులను జీవరసాయన మరియు/లేదా (epi) జన్యు మార్పులుగా మార్చడాన్ని మెకనోట్రాన్స్డక్షన్1 అంటారు.
ఇంటెగ్రిన్ ట్రాన్స్‌మెంబ్రేన్ రిసెప్టర్ 2 కణాలలో ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ మ్యాట్రిక్స్‌ను ఎంకరేజ్ చేస్తుంది మరియు అంతర్గత మరియు బాహ్య సిగ్నలింగ్ రెండింటినీ మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది.సమగ్రతలకు సమాంతరంగా, DGCలు ECMను సైటోస్కెలిటన్‌కు బంధిస్తాయి, సెల్ 3 వెలుపల మరియు లోపలికి మధ్య క్లిష్టమైన లింక్‌ను ఏర్పరుస్తాయి.పూర్తి-నిడివి డిస్ట్రోఫిన్ (Dp427) ప్రధానంగా గుండె మరియు అస్థిపంజర కండరాలలో వ్యక్తీకరించబడుతుంది, కానీ రెటీనా మరియు పుర్కింజే కణజాలంతో సహా కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ యొక్క కణజాలాలలో కూడా గమనించబడుతుంది.ఇంటెగ్రిన్స్ మరియు DGCలోని ఉత్పరివర్తనలు కండరాల బలహీనత మరియు ప్రగతిశీల డైలేటెడ్ కార్డియోమయోపతి (DCM) (టేబుల్ 1)5,6 యొక్క కారణాలుగా భావించబడుతున్నాయి.ప్రత్యేకించి, సెంట్రల్ డిస్ట్రోఫిన్ ప్రోటీన్ DGCలను ఎన్‌కోడింగ్ చేసే DMD ఉత్పరివర్తనలు డుచెన్ కండరాల బలహీనత (DMD) 7కు కారణమవుతాయి.DGC α- మరియు β- డిస్ట్రోగ్లైకాన్ (α/β-DG), సార్కోగ్లైకాన్-స్పానిన్, డిస్ట్రోఫిన్ మరియు డిస్ట్రోఫిన్ 8 వంటి అనేక ఉపసముదాయాలతో కూడి ఉంటుంది.
డిస్ట్రోఫిన్ అనేది DMD (Xp21.1-Xp22) చే ఎన్కోడ్ చేయబడిన సైటోస్కెలెటల్ ప్రోటీన్, ఇది DGCని నిర్వహించడంలో ప్రధాన పాత్ర పోషిస్తుంది.DGC స్ట్రైటెడ్ కండర కణజాలం యొక్క ప్లాస్మా పొర అయిన సార్కోలెమ్మా యొక్క సమగ్రతను నిర్వహిస్తుంది.డిస్ట్రోఫిన్ మాలిక్యులర్ స్ప్రింగ్ మరియు మాలిక్యులర్ స్కాఫోల్డ్‌గా పనిచేయడం ద్వారా సంకోచం వల్ల కలిగే నష్టాన్ని మరింత పెంచుతుంది.పూర్తి-నిడివి డిస్ట్రోఫిన్ 427 kDa పరమాణు బరువును కలిగి ఉంది, అయినప్పటికీ, DMDలోని అనేక అంతర్గత ప్రమోటర్ల కారణంగా, Dp7111తో సహా అనేక సహజంగా కత్తిరించబడిన ఐసోఫాంలు ఉన్నాయి.
న్యూరోనల్ నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ సింథేస్ (nNOS), అవును-అనుబంధ ప్రోటీన్ (YAP) మరియు కేవియోలిన్-3 వంటి నిజమైన మెకానోట్రాన్స్‌డ్యూసర్‌లతో సహా అనుబంధ ప్రోటీన్‌లు డిస్ట్రోఫిన్‌కు స్థానీకరించబడినట్లు చూపబడింది, తద్వారా సెల్యులార్ సిగ్నలింగ్‌లోని ముఖ్యమైన భాగాలను సూచిస్తుంది.సమ్మేళనాలు 12, 13, 14. సంశ్లేషణతో పాటు, కణాలు మరియు మాతృక మధ్య పరస్పర చర్యలతో అనుబంధించబడిన సెల్యులార్ మెకానిజం, సమగ్రతలు మరియు వాటి దిగువ లక్ష్యాల ద్వారా ఏర్పడుతుంది, ఈ రెండు సముదాయాలు సెల్ యొక్క "లోపల" మరియు "బయట" మధ్య ఇంటర్‌ఫేస్‌ను సూచిస్తాయి. .అసాధారణ విధ్వంసం నుండి ఈ ఫోకల్ సంశ్లేషణలను రక్షించడం కణ ప్రవర్తన మరియు మనుగడకు కీలకం.అదనంగా, డిస్ట్రోఫిన్ అనేది స్ట్రెచ్-యాక్టివేటెడ్ ఛానెల్‌లు, ప్రత్యేకించి L-టైప్ Ca2+ ఛానెల్‌లు మరియు TRPC 15 ఛానెల్‌లతో సహా మెకనోసెన్సిటివ్ అయాన్ ఛానెల్‌ల మాడ్యులేటర్ అని డేటా మద్దతు.
స్ట్రైటెడ్ కండర కణాల హోమియోస్టాటిక్ పనితీరుకు డిస్ట్రోఫిన్ ముఖ్యమైనది అయినప్పటికీ, ఖచ్చితమైన సహాయక మెకానిజమ్స్ తక్కువ స్పష్టంగా ఉన్నాయి, ముఖ్యంగా డిస్ట్రోఫిన్ పాత్ర మరియు మెకానోసెన్సర్ మరియు మెకానికల్ ప్రొటెక్టర్‌గా పని చేసే సామర్థ్యం.డిస్ట్రోఫిన్ యొక్క నష్టం కారణంగా, అనేక సమాధానాలు లేని ప్రశ్నలు తలెత్తాయి, వాటితో సహా: YAP మరియు AMPK వంటి యాంత్రిక సున్నిత ప్రోటీన్లు సార్కోలెమ్మాకి తప్పుగా ఉన్నాయి;అసాధారణమైన యాంత్రిక ప్రసరణకు దారితీసే సమగ్రతలు, పరిస్థితులతో క్రాస్‌స్టాక్ ఉన్నాయా?ఈ లక్షణాలన్నీ DMD ఉన్న రోగులలో కనిపించే తీవ్రమైన DCM ఫినోటైప్‌కు దోహదం చేస్తాయి.
అదనంగా, మొత్తం DMD ఫినోటైప్‌తో సెల్యులార్ బయోమెకానిక్స్‌లో మార్పుల అనుబంధం ముఖ్యమైన క్లినికల్ చిక్కులను కలిగి ఉంది.DMD అనేది 1:3500–5000 మంది పురుషులను ప్రభావితం చేసే X-లింక్డ్ కండరాల బలహీనత, ఇది చైతన్యం యొక్క ప్రారంభ నష్టం (<5 సంవత్సరాలు) మరియు ప్రగతిశీల DCM ఇతర కారణాల DCM కంటే గణనీయంగా అధ్వాన్నమైన రోగనిర్ధారణతో వర్గీకరించబడుతుంది.
డిస్ట్రోఫిన్ నష్టం యొక్క బయోమెకానిక్స్ పూర్తిగా వివరించబడలేదు మరియు ఇక్కడ మేము డిస్ట్రోఫిన్ యాంత్రిక రక్షణ పాత్రను పోషిస్తుంది, అనగా సార్కోలెమ్మా యొక్క సమగ్రతను కాపాడుతుంది మరియు యాంత్రిక ప్రసరణలో కీలకం అనే భావనకు మద్దతునిచ్చే సాక్ష్యాలను సమీక్షిస్తాము.అదనంగా, మేము సమగ్రతలతో ముఖ్యమైన క్రాస్‌స్టాక్‌ను సూచించే సాక్ష్యాలను సమీక్షించాము, ప్రత్యేకంగా స్ట్రైటెడ్ కండరాల కణాలలో లామినిన్ α7β1Dని బంధిస్తుంది.
చొప్పించడం మరియు తొలగింపులు DMDలో పెద్ద సంఖ్యలో ఉత్పరివర్తనాలకు బాధ్యత వహిస్తాయి, 72% ఉత్పరివర్తనలు అటువంటి ఉత్పరివర్తనాల వల్ల సంభవిస్తాయి.వైద్యపరంగా, DMD శైశవదశలో (≤5 సంవత్సరాలు) హైపోటెన్షన్, పాజిటివ్ గోవర్ యొక్క సంకేతం, వయస్సు-సంబంధిత మార్పుల ఆలస్యం, మెంటల్ రిటార్డేషన్ మరియు అస్థిపంజర కండర క్షీణతతో ఉంటుంది.చారిత్రాత్మకంగా DMD రోగుల మరణానికి శ్వాసకోశ బాధ ప్రధాన కారణం, అయితే మెరుగైన సహాయక సంరక్షణ (కార్టికోస్టెరాయిడ్స్, నిరంతర సానుకూల వాయుమార్గ పీడనం) ఈ రోగులలో ఆయుష్షును పెంచింది మరియు 1990 తర్వాత జన్మించిన DMD రోగుల సగటు వయస్సు 28.1 సంవత్సరాలు 20 ,21 ..అయినప్పటికీ, రోగి మనుగడ పెరిగేకొద్దీ, ఇతర కార్డియోమయోపతిలతో పోలిస్తే ప్రగతిశీల DCM యొక్క రోగ నిరూపణ గణనీయంగా అధ్వాన్నంగా ఉంది, ఇది ఎండ్-స్టేజ్ హార్ట్ ఫెయిల్యూర్‌కు దారి తీస్తుంది, ఇది ప్రస్తుతం మరణానికి ప్రధాన కారణం, DMD మరణాలలో సుమారు 50% మరణాలు 17,18.
ప్రోగ్రెసివ్ DCM అనేది ఎడమ జఠరిక వ్యాకోచం మరియు సమ్మతి, వెంట్రిక్యులర్ సన్నబడటం, ఫైబ్రోఫ్యాటీ ఇన్‌ఫిల్ట్రేషన్ పెరగడం, సిస్టోలిక్ పనితీరు తగ్గడం మరియు అరిథ్మియాస్ యొక్క పెరిగిన ఫ్రీక్వెన్సీ ద్వారా వర్గీకరించబడుతుంది.DMD ఉన్న రోగులలో DCM యొక్క డిగ్రీ యుక్తవయస్సు చివరిలో (90% నుండి 18 సంవత్సరాల వయస్సు) దాదాపు సార్వత్రికమైనది, అయితే 10 సంవత్సరాల వయస్సు 8,22 సంవత్సరాలలో సుమారు 59% మంది రోగులలో ఉంటుంది.ఎడమ జఠరిక ఎజెక్షన్ భిన్నం సంవత్సరానికి 1.6% చొప్పున క్రమంగా క్షీణిస్తున్నందున ఈ సమస్యను పరిష్కరించడం చాలా కీలకం23.
DMD, ముఖ్యంగా సైనస్ టాచీకార్డియా మరియు వెంట్రిక్యులర్ టాచీకార్డియా ఉన్న రోగులలో కార్డియాక్ అరిథ్మియా సాధారణం మరియు ఆకస్మిక గుండె మరణానికి కారణం.అరిథ్మియాలు ఫైబ్రోఫ్యాటీ ఇన్ఫిల్ట్రేషన్ ఫలితంగా ఉంటాయి, ముఖ్యంగా సబ్‌బేసల్ ఎడమ జఠరికలో, ఇది రిటర్న్ సర్క్యూట్‌తో పాటు [Ca2+]i ప్రాసెసింగ్ డిస్‌ఫంక్షన్ మరియు అయాన్ ఛానల్ డిస్‌ఫంక్షన్24,25.క్లినికల్ కార్డియాక్ ప్రెజెంటేషన్‌ను గుర్తించడం చాలా కీలకం, ఎందుకంటే ముందస్తు చికిత్స వ్యూహాలు తీవ్రమైన DCM యొక్క ఆగమనాన్ని ఆలస్యం చేయవచ్చు.
DMDలో ఉన్న అంతర్లీన గుండె సమస్యలను పరిష్కరించకుండా అస్థిపంజర కండర కణజాలాన్ని మెరుగుపరచడం వల్ల కలిగే ప్రభావాలను అధ్యయనం చేయడానికి mdx26 అని పిలువబడే DMD యొక్క మౌస్ మోడల్‌ను ఉపయోగించిన ఒక ఆసక్తికరమైన అధ్యయనంలో గుండె పనిచేయకపోవడం మరియు అస్థిపంజర కండరాల అనారోగ్యానికి చికిత్స చేయడం యొక్క ప్రాముఖ్యత చూపబడింది.ఇక్కడ, రచయితలు అస్థిపంజర కండరంలో మెరుగుదల తర్వాత కార్డియాక్ డిస్ఫంక్షన్‌లో విరుద్ధమైన 5 రెట్లు పెరుగుదలను ప్రదర్శించారు మరియు ఎలుకలు ఎజెక్షన్ భిన్నంలో గణనీయమైన తగ్గింపును కలిగి ఉన్నాయి.మెరుగైన అస్థిపంజర కండర పనితీరు మయోకార్డియంపై ఎక్కువ ఒత్తిడిని కలిగించడానికి అధిక శారీరక శ్రమను అనుమతిస్తుంది, ఇది సాధారణ పనిచేయకపోవటానికి ఎక్కువ అవకాశం ఉంది.ఇది సాధారణంగా DMD రోగులకు చికిత్స చేయడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను హైలైట్ చేస్తుంది మరియు అస్థిపంజర కండరాల చికిత్సకు మాత్రమే వ్యతిరేకంగా హెచ్చరిస్తుంది.
DGCలు అనేక అదనపు విధులను నిర్వహిస్తాయి, అవి సార్కోలెమ్మాకు నిర్మాణ స్థిరత్వాన్ని అందిస్తాయి, సిగ్నలింగ్ లింక్‌గా పనిచేసే పరమాణు పరంజాగా మారతాయి, మెకనోసెన్సిటివ్ అయాన్ ఛానెల్‌లను నియంత్రిస్తాయి, కాస్టల్ మెకనోట్రాన్స్‌డక్షన్ యొక్క ప్రధాన భాగం మరియు పార్శ్వ శక్తిని ప్రసారం చేయడంలో పాల్గొంటాయి. పక్కటెముకలు (Fig. 1b)..ఈ సామర్థ్యంలో డిస్ట్రోఫిన్ ప్రధాన పాత్ర పోషిస్తుంది మరియు అనేక అంతర్గత ప్రమోటర్ల ఉనికి కారణంగా, అనేక విభిన్న ఐసోఫాంలు ఉన్నాయి, ఒక్కొక్కటి వేర్వేరు కణజాలాలలో విభిన్న పాత్రను పోషిస్తాయి.విభిన్న డిస్ట్రోఫిన్ ఐసోఫామ్‌ల యొక్క డిఫరెన్షియల్ టిష్యూ ఎక్స్‌ప్రెషన్ ప్రతి ఐసోఫార్మ్ వేరే పాత్ర పోషిస్తుందనే భావనకు మద్దతు ఇస్తుంది.ఉదాహరణకు, గుండె కణజాలం పూర్తి పొడవు (Dp427m) అలాగే డిస్ట్రోఫిన్ యొక్క చిన్న Dp71m ఐసోఫార్మ్‌ను వ్యక్తపరుస్తుంది, అయితే అస్థిపంజర కణజాలం రెండింటిలో మొదటిదాన్ని మాత్రమే వ్యక్తపరుస్తుంది.ప్రతి సబ్టైప్ యొక్క పాత్ర యొక్క పరిశీలన దాని శారీరక పనితీరును మాత్రమే కాకుండా, కండరాల బలహీనత యొక్క వ్యాధికారకతను కూడా వెల్లడిస్తుంది.
పూర్తి-నిడివి డిస్ట్రోఫిన్ (Dp427m) మరియు చిన్న, కత్తిరించబడిన Dp71 ఐసోఫార్మ్ యొక్క స్కీమాటిక్ ప్రాతినిధ్యం.డిస్ట్రోఫిన్ నాలుగు లూప్‌లతో వేరు చేయబడిన 24 స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్‌లను కలిగి ఉంది, అలాగే ఆక్టిన్-బైండింగ్ డొమైన్ (ABD), సిస్టీన్-రిచ్ (CR) డొమైన్ మరియు C-టెర్మినస్ (CT).మైక్రోటూబ్యూల్స్ (MTలు) మరియు సార్కోలెమ్మతో సహా కీ బైండింగ్ భాగస్వాములు గుర్తించబడ్డారు.Dp71 యొక్క అనేక ఐసోఫామ్‌లు ఉన్నాయి, Dp71m కండరాల కణజాలాన్ని సూచిస్తుంది మరియు Dp71b నాడీ కణజాల ఐసోఫార్మ్‌ను సూచిస్తుంది.ముఖ్యంగా, Dp71f అనేది న్యూరాన్‌ల సైటోప్లాస్మిక్ ఐసోఫార్మ్‌ను సూచిస్తుంది.b డిస్ట్రోఫిన్-గ్లైకోప్రొటీన్ కాంప్లెక్స్ (DHA) మొత్తం సార్కోలెమ్మాలో ఉంది.బయోమెకానికల్ శక్తులు ECM మరియు F-ఆక్టిన్ మధ్య మారతాయి.DGCలు మరియు సమగ్ర సంశ్లేషణ మధ్య సంభావ్య క్రాస్‌స్టాక్‌ను గమనించండి, Dp71 ఫోకల్ అడెషన్‌లలో పాత్ర పోషిస్తుంది.Biorender.comతో సృష్టించబడింది.
DMD అనేది అత్యంత సాధారణ కండరాల బలహీనత మరియు DMDలోని ఉత్పరివర్తనాల వల్ల వస్తుంది.అయినప్పటికీ, యాంటీ-డిస్ట్రోఫిన్ పాత్ర గురించి మన ప్రస్తుత అవగాహనను పూర్తిగా అభినందించడానికి, దానిని మొత్తం DGC సందర్భంలో ఉంచడం చాలా ముఖ్యం.అందువలన, ఇతర ప్రొటీన్లు క్లుప్తంగా వివరించబడతాయి.DGC యొక్క ప్రోటీన్ కూర్పు 1980ల చివరలో డిస్ట్రోఫిన్‌పై ప్రత్యేక శ్రద్ధతో అధ్యయనం చేయడం ప్రారంభించింది.Koenig27,28, Hoffman29 మరియు Ervasti30 స్ట్రైటెడ్ కండరాలలో 427 kDa ప్రొటీన్ అయిన డిస్ట్రోఫిన్‌ను గుర్తించడం ద్వారా ఒక ముఖ్యమైన ఆవిష్కరణ చేశారు.
తదనంతరం, సార్కోగ్లైకాన్, డిస్ట్రోఫిన్ ట్రాన్స్‌మెంబ్రేన్ సబ్‌కాంప్లెక్స్, డైస్‌బ్రేవిన్ మరియు సింట్రోఫిన్స్8తో సహా ఇతర సబ్‌కాంప్లెక్స్‌లు డిస్ట్రోఫిన్‌తో సంబంధం కలిగి ఉన్నట్లు చూపబడింది, ఇవి కలిసి ప్రస్తుత DGC మోడల్‌ను కలిగి ఉన్నాయి.ఈ విభాగం మొదట వ్యక్తిగత భాగాలను వివరంగా పరిశీలిస్తున్నప్పుడు మెకనోసెన్సరీ అవగాహనలో DGC పాత్రకు సంబంధించిన సాక్ష్యాలను వ్యాప్తి చేస్తుంది.
స్ట్రైటెడ్ కండర కణజాలంలో ఉన్న పూర్తి-నిడివి డిస్ట్రోఫిన్ ఐసోఫార్మ్ Dp427m (ఉదాహరణకు కండరాలు మెదడు నుండి వేరు చేయడానికి "m") మరియు కార్డియోమయోసైట్ సార్కోలెమ్మా కింద ఉన్న నాలుగు ఫంక్షనల్ డొమైన్‌లతో కూడిన పెద్ద రాడ్-ఆకారపు ప్రోటీన్, ముఖ్యంగా తీర ప్రాంతంలో. 29.
DMDలోని అనేక అంతర్గత ప్రమోటర్లు బహుళ కత్తిరించబడిన డిస్ట్రోఫిన్ ఐసోఫామ్‌లను ఉత్పత్తి చేస్తాయి, వాటిలో కొన్ని కణజాల నిర్దిష్టమైనవి.Dp427mతో పోలిస్తే, Dp71m గణనీయంగా కత్తిరించబడింది మరియు స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్ డొమైన్ లేదా N-టెర్మినల్ ABD డొమైన్ లేదు.అయినప్పటికీ, Dp71m C-టెర్మినల్ బైండింగ్ నిర్మాణాన్ని కలిగి ఉంది.కార్డియోమయోసైట్‌లలో, Dp71m పాత్ర అస్పష్టంగా ఉంది, అయితే ఇది T ట్యూబుల్స్‌లో స్థానీకరించబడుతుందని చూపబడింది, ఇది ఉత్తేజిత-సంకోచ కలయిక 33,34,35ను నియంత్రించడంలో సహాయపడుతుందని సూచిస్తుంది.మా జ్ఞానం ప్రకారం, కార్డియాక్ టిష్యూలో Dp71m యొక్క ఇటీవలి ఆవిష్కరణ తక్కువ దృష్టిని ఆకర్షించింది, అయితే కొన్ని అధ్యయనాలు ఇది సాగిన-ఉత్తేజిత అయాన్ ఛానెల్‌లతో అనుబంధించబడిందని సూచిస్తున్నాయి మరియు nNOS33 నియంత్రణలో ఇది పాత్ర పోషిస్తుందని మసుబుచి సూచించారు., 36. అలా చేయడం ద్వారా, Dp71 న్యూరోఫిజియాలజీ మరియు ప్లేట్‌లెట్ పరిశోధనలలో గణనీయమైన శ్రద్ధను పొందింది, ఇవి కార్డియోమయోసైట్స్37,38,39లో పాత్రపై అంతర్దృష్టిని అందించగలవు.
నాడీ కణజాలంలో, Dp71b ఐసోఫార్మ్ ప్రధానంగా వ్యక్తీకరించబడింది, 14 ఐసోఫామ్‌లు నివేదించబడ్డాయి38.కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థలోని ఆక్వాపోరిన్ 4 మరియు కిర్4.1 పొటాషియం చానెల్స్ యొక్క ముఖ్యమైన నియంత్రకం అయిన Dp71b యొక్క తొలగింపు రక్త-మెదడు అవరోధం పారగమ్యతను మార్చడానికి చూపబడింది.అయాన్ ఛానల్ నియంత్రణలో Dp71b పాత్రను బట్టి, Dp71m కార్డియోమయోసైట్‌లలో ఇదే విధమైన పాత్రను పోషిస్తుంది.
కాస్టల్ గాంగ్లియాలో DGC ఉనికిని తక్షణమే మెకనోట్రాన్స్‌డక్షన్‌లో ఒక పాత్రను సూచిస్తుంది మరియు నిజానికి ఇది ఇంటిగ్రేన్-టాలిన్-విన్‌కులిన్ కాంప్లెక్స్‌లతో సహ-స్థానికీకరించబడుతుందని చూపబడింది.అంతేకాకుండా, విలోమ మెకనోట్రాన్స్‌డక్షన్‌కు కాస్టల్ సెగ్మెంట్ కేంద్రంగా ఉన్నందున, ఇక్కడ Dp427m యొక్క స్థానికీకరణ సంకోచం-ప్రేరిత నష్టం నుండి కణాలను రక్షించడంలో దాని పాత్రను హైలైట్ చేస్తుంది.ఇంకా, Dp427m ఆక్టిన్ మరియు మైక్రోటూబ్యూల్ సైటోస్కెలిటన్‌తో సంకర్షణ చెందుతుంది, తద్వారా కణాంతర పర్యావరణం మరియు ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ మాతృక మధ్య కనెక్షన్‌ను పూర్తి చేస్తుంది.
ఆక్టిన్-బైండింగ్ డొమైన్ 1 (ABD1)ని కలిగి ఉన్న N-టెర్మినస్ F-ఆక్టిన్‌తో పరస్పర చర్య చేయడానికి మరియు γ-ఆక్టిన్ ఐసోఫార్మ్‌ను సార్కోలెమ్మా42,43కి ఎంకరేజ్ చేయడానికి అవసరమైన రెండు కాల్మోడ్యులిన్ హోమోలజీ డొమైన్‌లను (CH) కలిగి ఉంటుంది.డిస్ట్రోఫిన్ సబ్‌సార్కోలెమల్ సైటోస్కెలిటన్‌తో జతచేయడం ద్వారా కార్డియోమయోసైట్‌ల యొక్క మొత్తం విస్కోలాస్టిసిటీకి దోహదం చేస్తుంది మరియు కోస్టల్ గాంగ్లియాలో దాని స్థానికీకరణ యాంత్రిక ప్రసరణ మరియు మెకనోప్రొటెక్షన్‌లో దాని ప్రమేయానికి మద్దతు ఇస్తుంది.
సెంట్రల్ కోర్ డొమైన్ 24 స్పెక్ట్రిన్ లాంటి రిపీట్ ప్రొటీన్‌లను కలిగి ఉంటుంది, వీటిలో ప్రతి ఒక్కటి పొడవులో సుమారు 100 అమైనో ఆమ్ల అవశేషాలు ఉంటాయి.స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్‌లు నాలుగు కీలు డొమైన్‌లతో విడదీయబడ్డాయి, ప్రోటీన్ వశ్యతను మరియు అధిక స్థాయి విస్తరణను అందిస్తాయి.డిస్ట్రోఫిన్ స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్‌లు 21 nm నుండి 84 nm వరకు విస్తరించే శక్తుల యొక్క శారీరక పరిధిలో (15-30 pN), మైయోసిన్ సంకోచం కోసం సాధించగల బలాలు 46 .స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్ డొమైన్ యొక్క ఈ లక్షణాలు డిస్ట్రోఫిన్ మాలిక్యులర్ షాక్ అబ్జార్బర్‌గా పనిచేయడానికి అనుమతిస్తాయి.
Dp427m యొక్క సెంట్రల్ రాడ్ సార్కోలెమ్మాలో దాని స్థానికీకరణను నిర్ధారిస్తుంది, ప్రత్యేకించి, ఫాస్ఫాటిడైల్సెరిన్ 47,48తో హైడ్రోఫోబిక్ మరియు ఎలెక్ట్రోస్టాటిక్ పరస్పర చర్యల ద్వారా.ఆసక్తికరంగా, డిస్ట్రోఫిన్ యొక్క సెంట్రల్ కోర్ అస్థిపంజర మరియు గుండె కణజాలాలలో సార్కోలెమ్మా ఫాస్ఫోలిపిడ్‌లతో విభిన్నంగా సంకర్షణ చెందుతుంది, బహుశా వివిధ వసంత నమూనాలను ప్రతిబింబిస్తుంది.క్లిష్టమైనది, అయితే అస్థిపంజర కండరాలు కూడా R10-R1249తో సంబంధం కలిగి ఉంటాయి.
γ-ఆక్టిన్ సైటోస్కెలిటన్‌తో బైండింగ్ చేయడానికి ABD2 స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్ 11–17 ప్రాంతం అవసరం, ఇది ప్రాథమిక అమైనో ఆమ్ల అవశేషాలను కలిగి ఉంటుంది మరియు F-ఆక్టిన్-బైండింగ్ CH డొమైన్‌కు భిన్నంగా ఉంటుంది.మైక్రోటూబ్యూల్స్ డిస్ట్రోఫిన్ యొక్క కోర్ డొమైన్‌తో నేరుగా సంకర్షణ చెందుతాయి, ఈ పరస్పర చర్యకు స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్స్ 4-15 మరియు 20-23 యొక్క అవశేషాలు అవసరం మరియు ఈ సైట్‌లో మైక్రోటూబ్యూల్స్ ఏర్పడకుండా నిరోధించడానికి యాంకిరిన్ B ఉనికి అవసరం.గొట్టాలు 50,51,52 లేవు.మైక్రోటూబ్యూల్స్ మరియు డిస్ట్రోఫిన్ మధ్య అంతరం రియాక్టివ్ ఆక్సిజన్ జాతులను (X-ROS) పెంచడం ద్వారా DMD పాథాలజీని తీవ్రతరం చేస్తుందని చూపబడింది.
అంకిరిన్ B ద్వారా CR డొమైన్ సార్కోలెమల్ ఫాస్ఫోలిపిడ్స్52 కోసం మరొక యాంకర్.డిస్ట్రోఫిన్/DGC యొక్క పక్కటెముకల స్థానికీకరణకు అంకిరిన్-B మరియు యాంకిరిన్-G అవసరం, మరియు వాటి లేకపోవడం వలన DGC52 యొక్క విస్తృతమైన సార్కోలెమల్ నమూనా ఏర్పడుతుంది.
CR డొమైన్ WW బైండింగ్ డొమైన్‌ను కలిగి ఉంది, అది నేరుగా β-DG యొక్క PPxY బైండింగ్ మోటిఫ్‌తో పరస్పర చర్య చేస్తుంది.డిస్ట్రోఫిన్-గ్లైకాన్ కాంప్లెక్స్‌కు జోడించడం ద్వారా, డిస్ట్రోఫిన్ సెల్ లోపల మరియు వెలుపలి మధ్య లింక్‌ను పూర్తి చేస్తుంది54.ఈ కనెక్షన్ స్ట్రైటెడ్ కండరానికి కీలకం, ECM మరియు సెల్ లోపలికి మధ్య కనెక్షన్ యొక్క అంతరాయం జీవిత-పరిమితి కండర క్షీణతకు దారితీస్తుందనే వాస్తవం ద్వారా రుజువు చేయబడింది.
చివరగా, CT డొమైన్ అత్యంత సంరక్షించబడిన ప్రాంతం, ఇది కాయిల్డ్ హెలిక్స్‌ను ఏర్పరుస్తుంది మరియు α- డిస్ట్రోబ్రేవిన్ మరియు α1-, β1-సింట్రోఫిన్స్55,56 లకు బంధించడానికి కీలకం.α-డిస్ట్రోబ్రేవిన్ డిస్ట్రోఫిన్ యొక్క CT డొమైన్‌తో బంధిస్తుంది మరియు సార్కోలెమ్మా57లో డిస్ట్రోఫిన్‌కు అదనపు ప్రతిఘటనను అందిస్తుంది.
పిండం మరియు పిండం అభివృద్ధి సమయంలో, ఎండోథెలియల్ కణాలు, నాడీ కణజాలం మరియు స్ట్రైటెడ్ కండరాల కణజాలంతో సహా వివిధ కణజాలాలలో ఉట్రోఫిన్ విస్తృతంగా వ్యక్తీకరించబడుతుంది.Utrophin క్రోమోజోమ్ 6qలో ఉన్న UTRN ద్వారా వ్యక్తీకరించబడింది మరియు ఇది 80% ప్రోటీన్ హోమోలజీతో కూడిన డిస్ట్రోఫిన్ ఆటోలాగ్.అభివృద్ధి సమయంలో, ఉట్రోఫిన్ సార్కోలెమ్మాలో స్థానీకరించబడుతుంది కానీ ప్రసవానంతర స్ట్రైటెడ్ కండరాల కణజాలంలో గణనీయంగా అణచివేయబడుతుంది, ఇక్కడ అది డిస్ట్రోఫిన్ ద్వారా భర్తీ చేయబడుతుంది.పుట్టిన తరువాత, ఉట్రోఫిన్ యొక్క స్థానికీకరణ స్నాయువులు మరియు అస్థిపంజర కండరాల యొక్క నాడీ కండరాల జంక్షన్లకు పరిమితం చేయబడింది58,59.
ఉట్రోఫిన్ బైండింగ్ భాగస్వాములు డిస్ట్రోఫిన్‌ల మాదిరిగానే ఉంటాయి, అయితే కొన్ని కీలక వ్యత్యాసాలు వివరించబడ్డాయి.ఉదాహరణకు, డిస్ట్రోఫిన్ దాని WW డొమైన్ ద్వారా β-DGతో సంకర్షణ చెందుతుంది, ఇది దాని CT ప్రాంతంలో ZZ డొమైన్ (రెండు జింక్ అయాన్‌లను బంధించే సామర్థ్యం కోసం పేరు పెట్టబడింది) ద్వారా స్థిరీకరించబడుతుంది, ఇక్కడ సిస్టీక్ యాసిడ్ అవశేషాలు 3307-3354 ఈ పరస్పర చర్యకు చాలా ముఖ్యమైనవి60. ., 61. WW/ZZ డొమైన్ ద్వారా ఉట్రోఫిన్ కూడా β-DGతో బంధిస్తుంది, అయితే ఈ పరస్పర చర్యకు మద్దతు ఇచ్చే ఖచ్చితమైన అవశేషాలు డిస్ట్రోఫిన్ అవశేషాల నుండి భిన్నంగా ఉంటాయి (డిస్ట్రోఫిన్‌లో 3307–3345 మరియు ఉట్రోఫిన్‌లో 3064–3102) 60,61.ముఖ్యముగా, డిస్ట్రోఫిన్ 61తో పోలిస్తే β-DGకి ఉట్రోఫిన్ బంధించడం దాదాపు 2 రెట్లు తక్కువగా ఉంది. స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్స్ 11-17 ద్వారా డిస్ట్రోఫిన్ F-ఆక్టిన్‌తో బంధించబడిందని నివేదించబడింది, అయితే ఉట్రోఫిన్‌లోని సారూప్య సైట్‌లు F-ఆక్టిన్‌తో బంధించలేవు. అధిక సాంద్రతలు, కానీ వాటి CH-డొమైన్‌ల ద్వారా పరస్పర చర్య చేయవచ్చు.చర్య 62,63,64.చివరగా, డిస్ట్రోఫిన్ వలె కాకుండా, ఉట్రోఫిన్ మైక్రోటూబ్యూల్స్‌తో బంధించదు.
బయోమెకానికల్‌గా, డిస్ట్రోఫిన్ 65తో పోలిస్తే యూట్రోఫిన్ స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్‌లు విభిన్నమైన ముగుస్తున్న నమూనాను కలిగి ఉంటాయి.యూట్రోఫిన్-స్పెక్ట్రిన్ టైటిన్ మాదిరిగానే అధిక శక్తుల వద్ద విస్తరణను పునరావృతం చేస్తుంది కానీ డిస్ట్రోఫిన్65 కాదు.ఇది దాని స్థానికీకరణ మరియు స్నాయువు జంక్షన్ల వద్ద దృఢమైన సాగే శక్తిని ప్రసారం చేయడంలో పాత్రకు అనుగుణంగా ఉంటుంది, అయితే సంకోచం 65 ద్వారా ప్రేరేపించబడిన బఫరింగ్ శక్తులలో మాలిక్యులర్ స్ప్రింగ్‌గా పనిచేయడానికి ఉట్రోఫిన్‌ను తక్కువ అనుకూలంగా మార్చవచ్చు.కలిసి తీసుకుంటే, యూట్రోఫిన్ ఓవర్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ సమక్షంలో మెకానోట్రాన్స్‌డక్షన్ మరియు మెకానోబఫరింగ్ సామర్థ్యాలు మార్చబడవచ్చని ఈ డేటా సూచిస్తుంది, ప్రత్యేకించి విభిన్న బైండింగ్ భాగస్వాములు/మెకానిజమ్‌లు ఇవ్వబడ్డాయి, అయితే దీనికి మరింత ప్రయోగాత్మక అధ్యయనం అవసరం.
క్రియాత్మక దృక్కోణం నుండి, యూట్రోఫిన్ డిస్ట్రోఫిన్‌తో సమానమైన ప్రభావాలను కలిగి ఉంటుందని విశ్వసిస్తున్న వాస్తవం DMD66,67 కోసం సంభావ్య చికిత్స లక్ష్యంగా చేస్తుంది.వాస్తవానికి, కొంతమంది DMD రోగులు యూట్రోఫిన్‌ను అతిగా ఎక్స్‌ప్రెస్ చేసినట్లు చూపబడింది, బహుశా పరిహార విధానంగా ఉండవచ్చు మరియు ఉట్రోఫిన్ ఓవర్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ 68తో మౌస్ మోడల్‌లో ఫినోటైప్ విజయవంతంగా పునరుద్ధరించబడింది.ఉట్రోఫిన్‌ను నియంత్రించడం అనేది చికిత్సా వ్యూహం అయితే, ఉట్రోఫిన్ మరియు డిస్ట్రోఫిన్‌ల మధ్య అధికారిక మరియు క్రియాత్మక వ్యత్యాసాన్ని పరిగణనలోకి తీసుకోవడం మరియు సార్కోలెమ్మాతో పాటు సరైన స్థానికీకరణతో ఈ అతిగా ఎక్స్‌ప్రెషన్‌ను ప్రేరేపించడం వల్ల ఉట్రోఫిన్ యొక్క దీర్ఘకాలిక వ్యూహం ఇప్పటికీ అస్పష్టంగా ఉంది.ముఖ్యంగా, స్త్రీ వాహకాలు ఉట్రోఫిన్ వ్యక్తీకరణ యొక్క మొజాయిక్ నమూనాను చూపుతాయి మరియు డిస్ట్రోఫిన్ మరియు ఉట్రోఫిన్ మధ్య నిష్పత్తి ఈ రోగులలో డైలేటెడ్ కార్డియోమయోపతి స్థాయిని ప్రభావితం చేయవచ్చు, అయితే క్యారియర్‌ల యొక్క మురైన్ నమూనాలు చూపించాయి..
డిస్ట్రోగ్లైకాన్ సబ్‌కాంప్లెక్స్‌లో α- మరియు β-డిస్ట్రోగ్లైకాన్ (α-, β-DG) అనే రెండు ప్రొటీన్‌లు ఉంటాయి, రెండూ DAG1 జన్యువు నుండి లిప్యంతరీకరించబడ్డాయి మరియు తర్వాత అనువాదపరంగా రెండు కాంపోనెంట్ ప్రోటీన్‌లుగా విభజించబడ్డాయి 71 .α-DG అనేది DGCల యొక్క ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులార్ అంశంలో ఎక్కువగా గ్లైకోసైలేట్ చేయబడింది మరియు లామినిన్ α2లోని ప్రోలిన్ అవశేషాలతో అలాగే అగ్రిన్72 మరియు పికాకులిన్73 మరియు డిస్ట్రోఫిన్73,74,75,76 యొక్క CT/CR ప్రాంతంతో నేరుగా సంకర్షణ చెందుతుంది.O-లింక్డ్ గ్లైకోసైలేషన్, ముఖ్యంగా సెరైన్ అవశేషాలు, ECMతో దాని పరస్పర చర్యకు అవసరం.గ్లైకోసైలేషన్ మార్గం అనేక ఎంజైమ్‌లను కలిగి ఉంటుంది, దీని ఉత్పరివర్తనలు కండరాల బలహీనతకు దారితీస్తాయి (టేబుల్ 1 కూడా చూడండి).వీటిలో O-mannosyltransferase POMT2, fucutin మరియు fucutin-సంబంధిత ప్రోటీన్ (FKRP), కోర్ గ్లైకాన్‌కు టాండమ్ రిబిటాల్ ఫాస్ఫేట్‌లను జోడించే రెండు రిబిటాల్ ఫాస్ఫోట్రాన్స్‌ఫేరేస్‌లు మరియు జిలోజ్ మరియు గ్లూకోజ్‌లను జోడించే LARGE1 ప్రోటీన్ ఉన్నాయి.లీనియర్ యురోనిక్ యాసిడ్ పాలిసాకరైడ్, గ్లైకాన్ 77 చివరిలో మ్యాట్రిక్స్ గ్లైకాన్ అని కూడా పిలుస్తారు.ECM యొక్క అభివృద్ధి మరియు నిర్వహణలో FKRP కూడా పాల్గొంటుంది మరియు దానిలోని ఉత్పరివర్తనలు లామినిన్ α2 మరియు α-DG77,78,79 యొక్క వ్యక్తీకరణ తగ్గడానికి దారితీస్తాయి.అదనంగా, FKRP గ్లైకోసైలేటెడ్ ఫైబ్రోనెక్టిన్ 80 ద్వారా బేసల్ లామినా మరియు కార్డియాక్ ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ మాతృక ఏర్పడటాన్ని కూడా నిర్దేశిస్తుంది.
β-DG PPxY బైండింగ్ మోటిఫ్‌ను కలిగి ఉంది, అది నేరుగా YAP12ని స్థానికీకరిస్తుంది మరియు సీక్వెస్టర్ చేస్తుంది.DGC కార్డియోమయోసైట్ సెల్ సైకిల్‌ను నియంత్రిస్తుందని సూచించినందున ఇది ఒక ఆసక్తికరమైన అన్వేషణ.నియోనాటల్ కార్డియోమయోసైట్స్‌లోని α-DH ఆగ్రిన్‌తో సంకర్షణ చెందుతుంది, ఇది సెల్ పరిపక్వత కారణంగా గుండె పునరుత్పత్తి మరియు DGC76 లైసిస్‌ను ప్రోత్సహిస్తుంది.కార్డియోమయోసైట్‌లు పరిపక్వం చెందుతున్నప్పుడు, లామినిన్‌కు అనుకూలంగా అగ్రిన్ వ్యక్తీకరణ తగ్గుతుంది, ఇది సెల్ సైకిల్ అరెస్ట్‌కు దోహదం చేస్తుందని భావిస్తున్నారు.YAP యొక్క ప్రతికూల నియంత్రకం అయిన డిస్ట్రోఫిన్ మరియు సాల్వడార్ యొక్క డబుల్ నాక్‌డౌన్ ఇన్ఫార్క్ట్-కారణమైన రుమెన్‌లో కార్డియోమయోసైట్‌ల యొక్క హైపర్‌ప్రొలిఫరేషన్‌కు దారితీస్తుందని మోరికావా12 చూపించింది.ఇది మయోకార్డియల్ ఇన్ఫార్క్షన్ తర్వాత కణజాల నష్టాన్ని నివారించడంలో YAP మానిప్యులేషన్ వైద్యపరమైన విలువను కలిగి ఉండవచ్చనే ఉత్తేజకరమైన ఆలోచనకు దారితీసింది.అందువల్ల, అగ్రిన్-ప్రేరిత DGC లైసిస్ YAP క్రియాశీలతను అనుమతించే ఒక అక్షాన్ని సూచిస్తుంది మరియు ఇది గుండె పునరుత్పత్తికి సంభావ్య మార్గం.
యాంత్రికంగా, సార్కోలెమ్మా మరియు బేసల్ లేయర్ 81 మధ్య పరస్పర చర్యను నిర్వహించడానికి α- మరియు β-DG అవసరం.α-DG మరియు α7 ఇంటెగ్రిన్‌లు రెండూ కాస్టల్ గ్యాంగ్లియన్‌లో ఫోర్స్ జనరేషన్‌కు దోహదపడతాయి మరియు α-DG కోల్పోవడం వల్ల సార్కోలెమ్మా బేసల్ లామినా నుండి వేరు చేయబడి, అస్థిపంజర కండర కణజాలం సంకోచం-ప్రేరిత నష్టానికి గురవుతుంది.మునుపు వివరించినట్లుగా, డిస్ట్రోగ్లైకాన్ కాంప్లెక్స్ DGCల యొక్క మొత్తం టర్నోవర్‌ను నియంత్రిస్తుంది, ఇక్కడ లిగాండ్ లామినిన్‌ను బంధించడం వలన β-DG892 యొక్క PPPY-బైండింగ్ మూలాంశం యొక్క టైరోసిన్ ఫాస్ఫోరైలేషన్ ఏర్పడుతుంది.ఇక్కడ టైరోసిన్ ఫాస్ఫోరైలేషన్ డిస్ట్రోఫిన్ విడదీయడాన్ని ప్రోత్సహిస్తుంది, ఇది DGC కాంప్లెక్స్‌ను తిప్పికొడుతుంది.శారీరకంగా, ఈ ప్రక్రియ అధిక నియంత్రణలో ఉంది, ఇది కండరాల బలహీనత82లో ఉండదు, అయినప్పటికీ ఈ ప్రక్రియను నియంత్రించే అంతర్లీన విధానాలు పూర్తిగా అర్థం కాలేదు.
సైక్లిక్ స్ట్రెచ్ డిస్ట్రోఫిన్ కాంప్లెక్స్ మరియు సంబంధిత ప్రోటీన్ ప్లెక్టిన్83 ద్వారా ERK1/2 మరియు AMPK మార్గాలను సక్రియం చేస్తుందని చూపబడింది.కలిసి, ప్లెక్టిన్ మరియు డిస్ట్రోగ్లైకాన్ పరంజాగా పనిచేయడానికి మాత్రమే కాకుండా, మెకనోట్రాన్స్‌డక్షన్‌లో పాల్గొనడానికి కూడా అవసరం, మరియు ప్లెక్టిన్ యొక్క నాక్‌డౌన్ ERK1/2 మరియు AMPK83 యొక్క కార్యాచరణలో తగ్గుదలకు దారితీస్తుంది.ప్లెక్టిన్ సైటోస్కెలెటల్ ఇంటర్మీడియట్ ఫిలమెంట్ డెస్మిన్‌తో కూడా బంధిస్తుంది, మరియు డెస్మిన్ ఓవర్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ అనేది DMD84 డబుల్ నాకౌట్ మౌస్ మోడల్ అయిన mdx:desmin మరియు mdx ఎలుకలలో వ్యాధి ఫినోటైప్‌ను మెరుగుపరుస్తుందని చూపబడింది.β-DGతో పరస్పర చర్య చేయడం ద్వారా, ప్లెక్టిన్ సైటోస్కెలిటన్ యొక్క ఈ భాగానికి DGCని పరోక్షంగా బంధిస్తుంది.అదనంగా, డిస్ట్రోగ్లైకాన్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ రిసెప్టర్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2 (Grb2)తో సంకర్షణ చెందుతుంది, ఇది సైటోస్కెలెటల్ పునర్వ్యవస్థీకరణలలో పాల్గొంటుంది.ఇంటెగ్రిన్ ద్వారా రాస్ యాక్టివేషన్ Grb2 ద్వారా మధ్యవర్తిత్వం వహించినట్లు చూపబడింది, ఇది ఇంటిగ్రేన్‌లు మరియు DGC86 మధ్య క్రాస్‌స్టాక్ కోసం సంభావ్య మార్గాన్ని అందిస్తుంది.
α-DH గ్లైకోసైలేషన్‌లో పాల్గొన్న జన్యువులలో ఉత్పరివర్తనలు కండర క్షీణత అని పిలవబడే వ్యాధికి దారితీస్తాయి.డిస్ట్రోగ్లైకానోపతీలు క్లినికల్ హెటెరోజెనిటీని చూపుతాయి కానీ ప్రధానంగా α-DG మరియు లామినిన్ α277 మధ్య పరస్పర చర్యలో అంతరాయం కారణంగా సంభవిస్తాయి.DAG1లో ప్రాథమిక ఉత్పరివర్తనాల వల్ల ఏర్పడే డిస్ట్రోఫిగ్లికానోసెస్ సాధారణంగా చాలా అరుదు, బహుశా అవి పిండం ప్రాణాంతకమైనవి కాబట్టి, ECMతో సెల్యులార్ అనుబంధం యొక్క అవసరాన్ని నిర్ధారిస్తుంది.దీని అర్థం చాలా డిస్ట్రోఫిక్ గ్లైకాన్ వ్యాధులు గ్లైకోసైలేషన్‌తో సంబంధం ఉన్న ద్వితీయ ప్రోటీన్ ఉత్పరివర్తనాల వల్ల సంభవిస్తాయి.ఉదాహరణకు, POMT1లోని ఉత్పరివర్తనలు చాలా తీవ్రమైన వాకర్-వార్‌బర్గ్ సిండ్రోమ్‌కు కారణమవుతాయి, ఇది అనెన్స్‌ఫాలీ ద్వారా వర్గీకరించబడుతుంది మరియు ఆయుర్దాయం (3 సంవత్సరాల కన్నా తక్కువ) 88.అయినప్పటికీ, FKRP ఉత్పరివర్తనలు ప్రధానంగా లింబ్-గిర్డిల్ మస్కులర్ డిస్ట్రోఫీ (LGMD) వలె వ్యక్తమవుతాయి, ఇది సాధారణంగా (కానీ ఎల్లప్పుడూ కాదు) సాపేక్షంగా తేలికపాటిది.అయినప్పటికీ, FKRPలోని ఉత్పరివర్తనలు WWS89కి అరుదైన కారణంగా చూపబడ్డాయి.FKRPలో అనేక ఉత్పరివర్తనలు గుర్తించబడ్డాయి, వీటిలో వ్యవస్థాపక మ్యుటేషన్ (c.826>A) సాధారణంగా LGMD2I90కి కారణమవుతుంది.
LGMD2I అనేది సాపేక్షంగా తేలికపాటి కండర క్షీణత, దీని పాథోజెనిసిస్ ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ మాతృక మరియు కణాంతర సైటోస్కెలిటన్ మధ్య కనెక్షన్ యొక్క అంతరాయంపై ఆధారపడి ఉంటుంది.ఈ జన్యువులలో ఉత్పరివర్తనలు ఉన్న రోగులలో జన్యురూపం మరియు సమలక్షణం మధ్య సంబంధం తక్కువ స్పష్టంగా ఉంది మరియు వాస్తవానికి ఈ భావన ఇతర DSC ప్రోటీన్‌లకు వర్తిస్తుంది.FKRP ఉత్పరివర్తనలు ఉన్న కొంతమంది రోగులు WWSకి అనుగుణంగా వ్యాధి సమలక్షణాన్ని ఎందుకు చూపుతారు, మరికొందరు LGMD2Iని కలిగి ఉంటారు?ఈ ప్రశ్నకు సమాధానం i) గ్లైకోసైలేషన్ మార్గం యొక్క ఏ దశ మ్యుటేషన్ ద్వారా ప్రభావితమవుతుంది, లేదా ii) ఏ దశలోనైనా హైపోగ్లైకోసైలేషన్ స్థాయి.α-DG యొక్క హైపోగ్లైకోసైలేషన్ ఇప్పటికీ ECMతో కొంతవరకు సంకర్షణను అనుమతించవచ్చు, దీని ఫలితంగా తేలికపాటి మొత్తం సమలక్షణం ఏర్పడుతుంది, అయితే బేస్మెంట్ పొర నుండి విచ్ఛేదనం వ్యాధి ఫినోటైప్ యొక్క తీవ్రతను పెంచుతుంది.LGMD2I ఉన్న రోగులు కూడా DCMని అభివృద్ధి చేస్తారు, అయితే ఇది DMD కంటే తక్కువ డాక్యుమెంట్ చేయబడినప్పటికీ, కార్డియోమయోసైట్‌ల సందర్భంలో ఈ ఉత్పరివర్తనాలను అర్థం చేసుకునే ఆవశ్యకతను ప్రేరేపిస్తుంది.
సార్కోస్పాన్-సార్కోగ్లైకాన్ సబ్ కాంప్లెక్స్ DHA ఏర్పడటాన్ని ప్రోత్సహిస్తుంది మరియు నేరుగా β-DHతో సంకర్షణ చెందుతుంది.కార్డియాక్ కణజాలంలో నాలుగు ఏకదిశాత్మక సార్కోగ్లైకాన్‌లు ఉన్నాయి: α, β, γ మరియు δ91.SGCA జన్యువులోని ఎక్సాన్ 3లో c.218C>T మిస్సెన్స్ మ్యుటేషన్ మరియు ఎక్సోన్స్ 7–8లో పాక్షిక హెటెరోజైగస్ తొలగింపు LGMD2D92కి కారణమవుతుందని ఇటీవల వివరించబడింది.అయితే, ఈ సందర్భంలో, రచయితలు కార్డియాక్ ఫినోటైప్‌ను అంచనా వేయలేదు.
ఇతర సమూహాలు పోర్సిన్ 93 మరియు మౌస్ 94 మోడల్‌లలోని SGCD ఫలితంగా సార్కోగ్లైకాన్ సబ్‌కాంప్లెక్స్‌లో ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ తగ్గుతుందని, DGCల యొక్క మొత్తం నిర్మాణాన్ని దెబ్బతీసి DCMకి దారితీస్తుందని కనుగొన్నారు.అదనంగా, SGCA, SGCB, లేదా SGCG ఉత్పరివర్తనలు ఉన్న రోగులలో 19% మందికి డైలేటెడ్ కార్డియోమయోపతి ఉన్నట్లు నివేదించబడింది మరియు మొత్తం రోగులలో 25% మందికి శ్వాసకోశ మద్దతు అవసరం.
సార్కోగ్లైకాన్ (SG) δలో తిరోగమన ఉత్పరివర్తనలు సార్కోగ్లైకాన్ కాంప్లెక్స్‌ల తగ్గింపు లేదా పూర్తిగా లేకపోవడం మరియు అందువల్ల కార్డియాక్ టిష్యూలో DGC మరియు LGMD మరియు దాని అనుబంధిత DCM96కి కారణమవుతాయి.ఆసక్తికరంగా, SG-δలోని ఆధిపత్య-ప్రతికూల ఉత్పరివర్తనలు హృదయనాళ వ్యవస్థకు ప్రత్యేకమైనవి మరియు కుటుంబ డైలేటెడ్ కార్డియోమయోపతికి కారణం.SG-δ R97Q మరియు R71T డామినెంట్-నెగటివ్ మ్యుటేషన్‌లు మొత్తం DGC98 యొక్క గణనీయమైన బలహీనత లేకుండా ఎలుక కార్డియోమయోసైట్‌లలో స్థిరంగా వ్యక్తీకరించబడినట్లు చూపబడింది.అయినప్పటికీ, ఈ ఉత్పరివర్తనాలను మోసే గుండె కణాలు DCM98 ఫినోటైప్‌కు అనుగుణంగా యాంత్రిక ఒత్తిడిలో సార్కోలెమ్మా నష్టం, పారగమ్యత మరియు యాంత్రిక పనిచేయకపోవడం వంటి వాటికి ఎక్కువ అవకాశం ఉంది.
సార్కోస్పాన్ (SSPN) అనేది సార్కోగ్లైకాన్ సబ్‌కాంప్లెక్స్‌లో స్థానీకరించబడిన 25 kDa టెట్రాస్పానిన్ మరియు ఇది ఒక ప్రొటీన్ స్కాఫోల్డ్‌గా పనిచేస్తుందని నమ్ముతారు.ప్రోటీన్ పరంజాగా, SSPN α-DG99,101 యొక్క స్థానికీకరణ మరియు గ్లైకోసైలేషన్‌ను స్థిరీకరిస్తుంది.మౌస్ నమూనాలలో SSPN యొక్క అతిగా ప్రసరణ కండరాల మరియు లామినిన్ 102 మధ్య బంధాన్ని పెంచుతుందని కనుగొనబడింది.అదనంగా, SSPN రెండు పక్కటెముకల కమీషర్స్, DGC మరియు ఇంటెగ్రిన్-టాలిన్-విన్‌కులిన్ గ్లైకోప్రొటీన్ స్ట్రక్చర్100,101,102 మధ్య క్రాస్‌స్టాక్ స్థాయిని సూచిస్తూ ఇంటిగ్రేన్‌లతో సంకర్షణ చెందుతుందని చూపబడింది.SSPN యొక్క నాక్‌డౌన్ ఫలితంగా మౌస్ అస్థిపంజర కండరాలలో α7β1 కూడా పెరిగింది.
DMD యొక్క mdx మౌస్ మోడల్‌లో గెలాక్టోసైలమినోట్రాన్స్‌ఫేరేస్ 2 (Galgt2) నాక్‌డౌన్ నుండి స్వతంత్రంగా కార్డియాక్ టిష్యూలో α-DG యొక్క పరిపక్వత మరియు గ్లైకోసైలేషన్‌ను సార్కోస్పాన్ ఓవర్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ మెరుగుపరుస్తుందని ఇటీవలి అధ్యయనం చూపించింది, తద్వారా వ్యాధి సమలక్షణం 101 యొక్క సంక్లిష్ట వ్యాధిని తగ్గించవచ్చు. ECM, తద్వారా చాలా వరకు వ్యాధిని తగ్గిస్తుంది.అంతేకాకుండా, సార్కోస్పాన్ ఓవర్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ DGCలతో β1D ఇంటిగ్రేన్ యొక్క పరస్పర చర్యను తగ్గిస్తుందని వారు చూపించారు, సమగ్ర సముదాయాల నియంత్రణలో సార్కోస్పాన్‌కు సాధ్యమయ్యే పాత్రను హైలైట్ చేస్తుంది.
సింట్రోఫిన్‌లు చిన్న (58 kDa) ప్రోటీన్‌ల కుటుంబం, ఇవి DGCలకు స్థానీకరించబడతాయి, అవి అంతర్గత ఎంజైమాటిక్ కార్యకలాపాలను కలిగి ఉండవు మరియు పరమాణు అడాప్టర్‌లుగా పనిచేస్తాయి103,104.కణజాల-నిర్దిష్ట వ్యక్తీకరణను చూపుతున్న ఐదు ఐసోఫామ్‌లు (α-1, β-1, β-2, γ-1 మరియు γ-2) గుర్తించబడ్డాయి, α-1 ఐసోఫార్మ్ ప్రధానంగా స్ట్రైటెడ్ కండర కణజాలంలో వ్యక్తీకరించబడింది 105 .సింట్రోఫిన్‌లు అస్థిపంజర కండరాలలోని న్యూరోనల్ నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ సింథేస్ (nNOS)తో సహా డిస్ట్రోఫిన్ మరియు సిగ్నలింగ్ అణువుల మధ్య కమ్యూనికేషన్‌ను సులభతరం చేసే ముఖ్యమైన అడాప్టర్ ప్రోటీన్లు.α-సింట్రోఫిన్ డిస్ట్రోఫిన్ 16-17 స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్ డొమైన్‌తో నేరుగా సంకర్షణ చెందుతుంది, ఇది nNOS106,107 PDZ-బైండింగ్ మోటిఫ్‌తో బంధిస్తుంది.
Syntrophins కూడా PH2 మరియు SU బైండింగ్ డొమైన్‌ల ద్వారా డిస్ట్రోబ్రేవిన్‌తో సంకర్షణ చెందుతాయి మరియు అవి యాక్టిన్ సైటోస్కెలిటన్ 108తో కూడా సంకర్షణ చెందుతాయి.నిజానికి, సైటోస్కెలెటల్ డైనమిక్స్ నియంత్రణలో సింట్రోఫిన్‌లు ప్రత్యేకించి ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తున్నట్లు అనిపిస్తుంది మరియు α మరియు β ఐసోఫాంలు నేరుగా F-ఆక్టిన్ 108తో సంకర్షణ చెందగలవు మరియు తద్వారా సెల్యులార్ యొక్క ఉద్రిక్తత మరియు బయోమెకానిక్స్ నియంత్రణలో పాత్ర పోషిస్తాయి. ప్రభావం.అదనంగా, సైటోస్కెలిటన్‌ను Rac1109 ద్వారా సింట్రోఫిన్‌లు నియంత్రిస్తున్నట్లు చూపబడింది.
సింట్రోఫిన్ స్థాయిలను మాడ్యులేట్ చేయడం ద్వారా పనితీరును పునరుద్ధరించవచ్చు మరియు మినీ-డిస్ట్రోఫిన్‌ని ఉపయోగించి ఇటీవలి అధ్యయనం ΔR4-R23/ΔCT నిర్మాణం α-సింట్రోఫిన్‌తో పాటు ఇతర DGC ప్రొటీన్‌లను WT mdx కార్డియోమయోసైట్‌లతో పోల్చదగిన స్థాయికి పునరుద్ధరించగలదని చూపించింది.
సైటోస్కెలిటన్ నియంత్రణలో వారి పాత్రతో పాటు, అయాన్ చానెల్స్ 111,112,113 నియంత్రణలో సింట్రోఫిన్‌లు కూడా చక్కగా నమోదు చేయబడ్డాయి.సింట్రోఫిన్‌ల యొక్క PDZ-బైండింగ్ మూలాంశం కార్డియాక్ వోల్టేజ్-ఆధారిత Nav1.5111 ఛానెల్‌ని నియంత్రిస్తుంది, ఇది కార్డియాక్ ఉత్తేజితత మరియు ప్రసరణను స్థాపించడంలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది.ఆసక్తికరంగా, mdx మౌస్ మోడల్‌లో, Nav1.5 ఛానెల్‌లు నియంత్రించబడలేదని కనుగొనబడింది మరియు జంతువులలో కార్డియాక్ అరిథ్మియాలు కనుగొనబడ్డాయి 111 .అదనంగా, మెకానోసెన్సిటివ్ అయాన్ ఛానెల్‌ల కుటుంబం, ట్రాన్సియెంట్ రిసెప్టర్ పొటెన్షియల్ ఛానల్ (TRPC), కార్డియాక్ టిష్యూ 113లో α1-సింట్రోఫిన్ ద్వారా నియంత్రించబడుతుందని మరియు TRPC6 నిరోధం DMD112 మౌస్ మోడల్‌లో అరిథ్మియాలను మెరుగుపరుస్తుందని చూపబడింది.DMDలో పెరిగిన TRPC6 కార్యకలాపం ఫలితంగా కార్డియాక్ అరిథ్మియాలకు దారితీసిందని నివేదించబడింది, ఇవి PKG 112తో కలిపినప్పుడు ఉపశమనం పొందుతాయి.యాంత్రికంగా, డిస్ట్రోఫిన్ క్షీణత [Ca2+]i యొక్క స్ట్రెచ్-ప్రేరిత ప్రవాహాన్ని ప్రోత్సహిస్తుంది, ఇది కార్డియోమయోసైట్‌లు మరియు వాస్కులర్ స్మూత్ కండర కణాలలో చూపిన విధంగా TRPC6 అప్‌స్ట్రీమ్‌లో పని చేస్తుంది.సాగదీయడానికి TRPC6 యొక్క హైపర్‌యాక్టివేషన్ దీనిని DMD112,114లో ప్రధాన మెకనోసెన్సర్ మరియు సంభావ్య చికిత్సా లక్ష్యం చేస్తుంది.
డిస్ట్రోఫిన్ యొక్క నష్టం మొత్తం DGC కాంప్లెక్స్ యొక్క లైసిస్ లేదా గుర్తించదగిన అణచివేతకు దారితీస్తుంది, అనేక యాంత్రిక రక్షణ మరియు యాంత్రిక ట్రాన్స్‌డక్షన్ ఫంక్షన్‌ల యొక్క తదుపరి నష్టంతో, DMDలోని స్ట్రైటెడ్ కండరాల కణజాలంలో కనిపించే విపత్తు సమలక్షణం ఏర్పడుతుంది.అందువల్ల, RSKలు కచేరీలో పనిచేస్తాయని మరియు వ్యక్తిగత భాగాలు ఇతర భాగాల ఉనికి మరియు పనితీరుపై ఆధారపడి ఉన్నాయని పరిగణించడం సహేతుకంగా ఉండవచ్చు.ఇది డిస్ట్రోఫిన్‌కు ప్రత్యేకించి వర్తిస్తుంది, ఇది కార్డియోమయోసైట్‌లలోని సార్కోలెమ్మ కాంప్లెక్స్‌ని అసెంబ్లీ మరియు స్థానికీకరణకు అవసరమైనదిగా కనిపిస్తుంది.సార్కోలెమ్మా యొక్క మొత్తం స్థిరీకరణ, కీ అనుబంధ ప్రోటీన్‌ల స్థానికీకరణ, అయాన్ ఛానెల్‌లు మరియు జన్యు వ్యక్తీకరణల నియంత్రణ మరియు DGCలో ఒకే ప్రోటీన్ కోల్పోవడం మొత్తం మయోకార్డియం యొక్క క్రమబద్ధీకరణకు దారితీసేందుకు ప్రతి భాగం ప్రత్యేక పాత్ర పోషిస్తుంది.
పైన చూపినట్లుగా, అనేక DGC ప్రొటీన్‌లు మెకనోట్రాన్స్‌డక్షన్ మరియు సిగ్నలింగ్‌లో పాల్గొంటాయి మరియు డిస్ట్రోఫిన్ ఈ పాత్రకు ప్రత్యేకంగా సరిపోతుంది.DGC పక్కటెముకలలో ఉన్నట్లయితే, ఇది సమగ్రతలతో పాటు మెకనోట్రాన్స్డక్షన్లో పాల్గొంటుందనే అభిప్రాయాన్ని ఇది నిర్ధారిస్తుంది.అందువలన, DGCలు భౌతికంగా అనిసోట్రోపిక్ ఫోర్స్ బదిలీకి లోనవుతాయి మరియు ఉద్రిక్తత నమూనాకు అనుగుణంగా కణాంతర సూక్ష్మ పర్యావరణం యొక్క మెకానోసెన్సరీ మరియు సైటోస్కెలెటల్ పునర్వ్యవస్థీకరణలో పాల్గొంటాయి.అదనంగా, Dp427m దాని సెంట్రల్ కోర్ డొమైన్‌లో స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్‌లను విస్తరించడం ద్వారా ఇన్‌కమింగ్ బయోమెకానికల్ శక్తులను బఫర్ చేస్తుంది, తద్వారా విస్తరించిన 800 nm పరిధిలో 25 pN అన్‌వైండింగ్ ఫోర్స్‌ను నిర్వహించడం ద్వారా మెకనోప్రొటెక్టర్‌గా పనిచేస్తుంది.విభజన ద్వారా, డిస్ట్రోఫిన్ కార్డియోమయోసైట్స్ ద్వారా ఉత్పత్తి చేయబడిన సంకోచం-సడలింపు శక్తిని "బఫర్" చేయగలదు.స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్ డొమైన్‌లతో సంకర్షణ చెందే ప్రోటీన్లు మరియు ఫాస్ఫోలిపిడ్‌ల వైవిధ్యాన్ని దృష్టిలో ఉంచుకుని, స్పెక్ట్రిన్ రిపీట్ అన్‌వైండింగ్ టాలిన్116,117,118 మాదిరిగానే మెకానోసెన్సిటివ్ ప్రోటీన్‌ల బైండింగ్ గతిశాస్త్రాన్ని మారుస్తుందో లేదో ఊహించడం ఆసక్తికరంగా ఉంటుంది.అయితే, ఇది ఇంకా నిర్ధారించబడలేదు మరియు తదుపరి విచారణ అవసరం.